·       Contexte et enjeux (scientifiques et sociétaux)

Ce projet vise à améliorer le taux de survie de cellules souches destinées à la reconstitution de grands défauts osseux. En 2019, 178 millions de fractures osseuses ont été recensées dans le monde, dont 5 à 10 % ont connu des complications de guérison. D’autre part, certaines affections (ostéomyélite, abcès graves, tumeurs) nécessitent l’ablation chirurgicale de fragments osseux, avec des risques élevés de complications et des coûts importants. Les greffes osseuses autologues non vascularisées réparent des défauts jusqu’à 5 cm, mais sont inefficaces pour des défauts supérieurs à 6 cm. Les greffes osseuses vascularisées, bien qu’efficaces, restent limitées par la disponibilité de l’os, la complexité chirurgicale et l’absence de garantie de succès. Une alternative aux greffes consiste à utiliser le potentiel ostéogénique des cellules souches mésenchymateuses (CSM), mais leur mort massive induite après implantation constitue un obstacle majeur. Le partenaire B3OA a montré que ce n’est pas l’oxygène mais le glucose qui est essentiel à la survie des CSM. Partant de cette démonstration, le B3OA a mis au point un système à base de gel de fibrine et d’amidon, dont l’hydrolyse en présence d’amyloglucosidase (AMG) libère le glucose nécessaire aux CSM. Le taux de survie in vitro et in vivo a ainsi été amélioré significativement.

·       Objectifs du projets et attendus 

L’objectif du projet GLUCOBOOST est de développer un système avancé d'administration de glucose conçu pour maintenir les CSM transplantées pendant 30 jours. Le système combine des particules d’amidon et une enzyme modifié (eAMG) encapsulé dans des microsphères de polymère biodégradable afin de fournir une libération contrôlée et régulière de glucose, précisément alignée sur les besoins métaboliques des CSM. Ce système permettra de pallier aux défauts actuels qui sont: (i) l'absence d'un mécanisme de libération contrôlée de l'AMG, entraînant une disponibilité enzymatique irrégulière dans le temps, (ii) une diffusion importante d'AMG libre en dehors du site de la lésion, (iii) une dégradation incomplète de l'amidon qui pourrait entraver la réparation efficace des tissus. Les différentes actions du projets vise à obtenir des enzymes plus efficaces à PH physiologique (comparées aux enzymes commerciales dont l’optimum est à PH 4.5), leur intégration dans des microsphères pour conserver leur activité et limiter leur diffusion, l’élaboration de particules d’amidon pour une hydrolyse lente et totale sur 3 à 4 semaines. Ces objets seront ensuite inclus dans un gel de fibrine avant d’être implantés. 

L’équipe MC2 (Matériaux Création Comportement) est chargée de produire les particules d’amidon optimisées qui constitueront le « réservoir » de glucose. L’amidon sera transformé par divers procédés thermiques et thermomécaniques afin de contrôler sa structure (semi-cristalline, poreuse…) qui conduira à une hydrolyse enzymatique continue et complète sur 3 à 4 semaines. La structure des particules sera élucidée aux différentes échelles et les propriétés physiques seront déterminées. Les relations entre la structure et les cinétiques de production de glucose seront établies grâce à des approches de modélisation statistiques.

Denoeud et al, Communications Biology, 2023 (CC BY 4.0 : https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Synopsis projet

• Octobre 2025 - octobre 2029
• Coordination : Hervé Petite, B3OA Biologie, Bioingénierie et Bioimagerie Ostéo-Articulaires UMR CNRS 7052 Inserm U1271, Paris
• Partenaires/entités impliqués : B3OA Biologie, Bioingénierie et Bioimagerie Ostéo-Articulaires UMR CNRS 7052 Inserm U1271; AFMB Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques, université de Marseille; MINT Micro et Nanomédecines Translationnelles, UMR Inserm 1066 - CNRS 6021, Angers; BIA, INRAE UR1268, Nantes.
• Equipes BIA impliquées : MC2
• Type de financement : ANR

Contact : Denis Lourdin